李树峰 许婷

【摘要】 目的：系統评价B族维生素对老年认知障碍患者认知能力改善的有效性。方法：用计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library（2020年第1期）、Web of Science、Science Direct、Scopus、CNKI、Wangfang Data、VIP等数据库，搜集B族维生素对老年认知障碍患者的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），检索时限从建库至2020年1月。文献的筛选、数据的提取以及纳入研究质量的评估均由两位研究者独立完成。运用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）及其95%可信区间（CI）评估干预效应值。结果：共纳入12篇RCT，1 698例患者。B族维生素可显著降低血浆同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）的含量[MD=-3.86，95%CI（-5.17，-2.56），P<0.01]，并可在一定程度上改善老年认知障碍患者的总体认知功能[SMD=0.26，95%CI（0.03，0.48），P<0.01]，但对记忆力的作用却不显著[SMD=0.204，95%CI（-0.20，0.29），P=0.09]。结论：对于老年认知障碍患者，临床医师和健康教育工作者可推荐其使用B族维生素用于降低血浆Hcy，改善总体认知功能。此外，受纳入研究的质量和数量限制，上述结论还需要更多高质量、多中心、大样本的RCT予以验证。

【关键词】 轻度认知障碍 阿尔茨海默病 系统评价 Meta分析 随机对照试验

Meta-analysis of the Effectiveness of B Vitamins in Elderly Patients with Cognitive Impairment/LI Shufeng， XU Ting. //Medical Innovation of China， 2021， 18（13）：
-160

[Abstract] Objective：
To systematically evaluate the effectiveness of B vitamins in improving cognitive ability in elderly patients with cognitive impairment. Method：
PubMed， Embase， The Cochrane Library （Issue 1， 2020）， Web of Science， Science Direct， Scopus， CNKI， Wangfang Data， VIP and other databases were searched by computer. Randomized controlled trials （RCTs） of vitamin B on elderly patients with cognitive impairment were collected. The retrieval time was from the establishment of the database to January 2020. The literature screening， data extraction and quality assessment of included studies were completed independently by two researchers. Mean difference （MD） or standardized mean difference （SMD） and its 95% confidence interval （CI） were used to evaluate the effect size of the intervention. Result：
A total of 12 RCTs involving 1 698 patients were included. B vitamins can significantly reduce the plasma homocysteine （Hcy） content [MD=-3.86， 95%CI（-5.17，-2.56）， P<0.01]. It also improved the overall cognitive function of elderly patients with cognitive impairment to a certain extent [SMD=0.26， 95%CI（0.03， 0.48）， P<0.01]， but had no significant effect on memory [SMD=0.204， 95%CI（-0.20， 0.29）， P=0.09]. Conclusion：
For elderly patients with cognitive impairment， clinicians and health educators may recommend the use of B vitamins to reduce plasma Hcy and improve overall cognitive function. In addition， due to the limitation of the quality and quantity of the included studies， the above conclusions need to be verified by more high-quality， multi-center and large-sample RCTs.

[Key words] Mild cognitive impairment Alzheimers disease Systematic review Meta analysis Randomized controlled trial

First-authors address：
Fenyang College Shanxi Medical University， Fenyang 032200， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.13.038

随着全球人口老龄化的加剧，人群中认知障碍的发病率和患病率逐年提高，据统计65岁以上的人群中，大约有6.5%的人受认知障碍的困扰，这将影响全球数千万人的健康[1]。阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）是老年人中最常见的一种痴呆症，以认知功能下降、记忆力减退为主要特征。轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）被认为是介于正常老化和临床痴呆之间的短暂状态[2-3]。研究发现，MCI和AD患者与认知能力正常的人相比，B族维生素水平普遍较低而血浆同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）的水平较高，这两种改变与认知损伤相关，可作为认知障碍发生的独立危险因素[4-5]。临床上通常用胆碱酶抑制剂（如多奈哌齐等）或兴奋性氨基酸受体拮抗剂（如盐酸美金刚）作为MCI和AD的常规治疗手段，在此基础上补充B族维生素可能会延缓MCI向AD转变及AD病情的进一步恶化，但其确切疗效尚不明确[6]。国内外关于B族维生素改善老年认知障碍患者的随机对照实验（randomized controlled trial，RCT）很多，但其作用疗效存在争议[7-9]。因此运用Meta分析对其临床疗效进行评价很有必要，可以为认知功能障碍相关疾病的预防和治疗提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究类型：B族维生素治疗老年认知障碍患者认知能力的RCT。（2）研究对象：诊断有MCI或AD患者，且符合Petersen criteria、DSM-Ⅴ或NINCDS-ADRDA的诊断标准。（3）干预措施：试验组使用B族维生素（如维生素B12、维生素B6或叶酸）的一种或多种;对照组使用安慰剂。（4）结局指标：①血浆Hcy含量;②总体认知功能;③记忆力。排除标准：（1）现况研究、队列研究、病例对照研究、信件、会议摘要等。（2）涉及健康人群或其他痴呆类型，如路易体痴呆（dementia with Lewy body，DLB）、帕金森病痴呆（parkinson disease with dementia，PDD）和血管性痴呆（vascular dementia，VaD）等。（3）非中文或英文、重复发表、无法获取原文的文献。

1.2 检索策略 系统检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、Science Direct、Scopus、CNKI、Wangfang Data、VIP等中英文数据库，检索时限为从建库起至2020年1月。此外，还从纳入的RCT以及相关的研究综述的参考文献列表中获取更多的相关研究。文献的检索按照系统综述的PICOS原则，采用主题词和自由词结合、截词符、限制字段、过滤器等检索手段，在保证查全率的情况下，尽量提高查准率。

1.3 文献筛选和数据提取 由两位研究者对上述检索到的文献题录独立筛选和数据提取，如遇分歧，则协商解决。将不同数据库检索到的题录导入到文献管理软件EndNote X9中，合并查重，去除重复的文献。阅读题目和摘要根据纳入和排除标准删除明显不相关的文献，然后进一步阅读全文确定最终要纳入的RCT。提取的资料信息包括：（1）题目、发表年份、作者、国家;（2）研究对象的患病状态、平均年龄、性别比例等基本信息，以及对照组和试验组样本数、干预药物的种类、剂量和疗程;（3）结局指标的测量数据。如果纳入研究报告的数据不足（缺失、不一致或有任何其他不确定性），将联系通信作者获取更多的数据。

1.4 质量评价和统计分析 由两位研究者参照Jadad量表对纳入的研究进行质量评价，运用Revman 5.3进行统计分析。对于连续变量的结局指标，如果其测量方法和单位相同则采用均数差（MD），否则采用标准化均数差（SMD）评估效应值。采用字2检验统计量进行异质性分析（检验水准設为α=0.1），并结合I2判断异质性的大小，并据此选择随机效应模型或固定效应模型。逐一排除纳入的RCT并比较前后的结果差异，判断其结果的稳健性。对纳入研究较多（n>10）的结局指标，通过漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索基本情况 共获得文献4 876篇，最终纳入12篇RCT。8篇RCT[10-17]与MCI相关，4篇RCT[18-21]与AD相关。文献筛选流程及结果如图1所示。

2.2 纳入研究的基本特征 所纳入的12篇文献中均采用随机化原则，所有研究两组基线资料一致，具有可比性，基本特征见表1。

2.3 血浆Hcy含量 共纳入8篇RCT[12-14，16，17，19-21]。各项研究的异质性较大（I2=90%，P<0.01），运用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组血浆中Hcy水平显著低于对照组[MD=-3.86，95%CI（-5.17，-2.56），P<0.01]，见图2。逐个剔除Jadad评分较低的RCT，剔除前后I2和MD的变化均较小，结果较为稳健。该指标纳入的RCT较少（n=8），未进行漏斗图分析。

2.4 总体认知功能 共纳入10篇RCT[10-14，16，17，19-21]。各项研究的异质性较大（I2=77%，P<0.01），运用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组和对照组的总体认知功能差异显著[SMD=0.26，95%CI（0.03，0.48），P=0.02]，见图3。逐个剔除Jadad评分较低的RCT，剔除前后I2和MD变化均较小，结果较为稳健。根据上述10篇RCT绘制的漏斗图对称性较差，说明其存在发表性偏倚，见图4。

2.5 记忆力 共纳入5个RCT[10-12，14，18]。各项研究的异质性适中（I2=50%，P=0.09），为了使结果保守增加临床可信度，应用随机效应模型。Meta分析结果显示，B族维生素试验组与对照组的记忆力差异无统计学意义[SMD=0.04，95%CI（-0.20，0.29），P=0.72]，见图5。逐个剔除Jadad评分较低的RCT，剔除前后I2和MD的变化均较小，结果较为稳健。该指标纳入的RCT较少（n=5），未进行漏斗图分析。

3 讨论

本文共纳入12篇RCT，研究对象共计1 698例。Meta分析结果显示B族维生素可显著降低血浆Hcy浓度，同时可改善老年认知障碍患者的总体认知功能，但对记忆力的影响不显著。

有研究证明，血浆Hcy浓度升高和B族维生素含量降低是导致老年MCI和AD发生的潜在危险因素[22-23]。叶酸、维生素B6和维生素B12在Hcy代谢通路中起重要作用，如果沒有足够的维生素供应，Hcy会在细胞内和血液中积聚。Tucker等[24]研究发现高水平Hcy可通过激活N-甲基-D-天门冬胺酸受体（NMDAR）而具有神经细胞毒性引起神经元细胞损伤和海马萎缩，同时过量的Hcy会降低低甲基化电位，导致神经递质、髓鞘的合成受损，并增加β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积，进而导致认知障碍的发生。本Meta分析发现，补充B族维生素可以通过降低Hcy改善老年认知障碍患者的总体认知功能，这一发现与文献[25]相一致。de Jager等[12]的研究表明，B族维生素可能延缓MCI患者的记忆衰退，特别是那些Hcy浓度高的患者。然而，在这项Meta分析中纳入的试验数量较少，需要更多的随机对照试验来评估记忆力。

本文存在很多潜在局限性：（1）只评估已报告的随机对照试验，并未试图获得未发表的结果或包括非中英文出版物;（2）本文纳入的RCTs在适应证和给药途径上相似，但在每日剂量、B族维生素的种类、治疗时间上存在差异，这些都可能导致不同的结果;（3）纳入研究的Jadad评分2～5分不等，低质量文献5篇，虽然研究的真实性变异程度较高，但可能影响结果的可靠性。

总之，现有的证据表明补充B族维生素可以通过降低Hcy在一定程度上改善总体认知功能，这为今后临床医师和健康教育工作者的预防和治疗提供参考。此外，受纳入研究的质量和数量限制，上述结论还需要更多高质量、多中心、大样本的RCT予以验证。今后可通过网络Meta分析筛选维生素B12、维生素B6或叶酸的最优组合和最优剂量，以获得对老年认知障碍患者认知能力改善的最佳疗效。

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（收稿日期：2020-08-11） （本文編辑：田婧）

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