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摘要 目的：系统评价参芪地黄汤加减治疗狼疮性肾炎的有效性及安全性。方法：检索PubMed、The Cochrane Library、Embase、Wed of Science、国家知识基础设施数据库、中国学术期刊数据库、中文科技期刊数据库等数据库，收集参芪地黄汤治疗狼疮性肾炎的随机对照试验（RCT），检索时间为建库至2020年7月。采用RevMan 5.3进行Meta分析。结果：最终纳入12项研究，共886例患者。Meta分析结果显示：观察組（参芪地黄汤联合西医常规治疗）在改善患者临床疗效，降低24 h尿蛋白定量，降低血管内皮生长因子（VEGF），降低系统红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI），提升补体C3含量等方面均优于对照组，差异有统计学意义（均 P <0.05）;观察组不良反应发生情况低于对照组，差异有统计学意义（ P <0.05）。结论：参芪地黄汤加减治疗狼疮性肾炎疗效明确，且不良反应少，安全性好，值得临床推广应用。
关键词 参芪地黄汤;中医药;狼疮性肾炎;有效性;安全性;随机对照研究;系统评价;Meta分析
A Systematic Review of the Efficacy and Safety of Shenqi Dihuang Decoction in the Treatment of Lupus Nephritis
ZHANG Min1，YAN Mengmeng1，CHEN Qiannan1，CHANG Yin1，XING Haiyan2
（1 Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China; 2 The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China）
AbstractObjective：
To systematically review the efficacy and safety of Shenqi Dihuang Decoction in the treatment of lupus nephritis. Methods：
PubMed，Cochrane Library，Embase，Wed of Science，CNKI，Wanfang Data，and VIP were searched to collect the randomized controlled trials（RCTs） on Shenqi Dihuang Decoction treating lupus nephritis from the establishment of the database to July 2020.RevMan 5.3 was used for Meta analysis. Results：
Twelve studies were included，with a total of 886 patients.Meta-analysis showed that the experimental group（Shenqi Dihuang Decoction combined with conventional western medicine treatment） had enhanced clinical efficacy，and reduced 24 h urinary protein quantification，vascular endothelial growth factor（VEGF），and systemic lupus erythematosus disease activity index（SLEDAI），and increased content of complement C3，which were better than the conditions of the control group（ P <0.05）.In terms of safety，the occurrence of adverse reactions in the experimental group was lower than that of the control group（ P <0.05）. Conclusion：
Shenqi Dihuang Decoction had a definite curative effect in the treatment of lupus nephritis，with few adverse reactions and high safety，which was worthy of clinical promotion.
Keywords Shenqi Dihuang Decoction; Traditional Chinese medicine; Lupus nephritis; Efficacy; Safety; Randomized controlled trials; Systematic review; Meta analysis
中图分类号：R289.5;R593 文献标识码：A doi：
10.3969/j.issn.1673-7202.2022.09.019
系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一种以全身多系统、多脏器受累为特征的自身免疫性疾病[1]。狼疮性肾炎（Lupus Nephritis，LN）是SLE累及肾脏的严重并发症，它是一种免疫复合性肾炎，是SLE死亡的主要原因[2]。据统计，50% ～80%的SLE患者临床上有肾脏受累的证据;肾组织活检提示，几乎所有SLE患者都存在不同程度的肾脏病理学损害，若不及时治疗，最终可恶化成肾功能衰竭[3-4]。目前，LN尚无根治方法，西医给予糖皮质激素和免疫抑制剂治疗已达成共识，但仍存在缓解率低、易复发及不良反应明显等问题。近年来中西医结合诊疗LN效果明显，具有增强疗效、改善患者预后及缓解免疫抑制剂不良反应等多方面作用。参芪地黄汤作为纯中药汤剂，近年来广泛用于LN的治疗，目前已有较多参芪地黄汤治疗LN的临床研究报道，但研究存在质量、样本量等方面的限制，临床参考有一定的局限性，且目前仍缺乏参芪地黄汤治疗LN的系统评价，因此，本研究采用系统评价方法，评估其用于LN的有效性及安全性，以期为参芪地黄汤的临床安全合理使用提供循证医学证据和临床依据。
1资料与方法
1.1文献检索
运用计算机在所选数据库中检索所需文献，文献内容主要为参芪地黄汤治疗狼疮性肾炎的随机对照试验。所选数据库有PubMed、The Cochrane Library、Embase、Wed of Science、国家知识基础设施数据库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中国学术期刊数据库（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊数据库（Chinese Citation Database，CCD）等数据库，检索时间为建库至2020年7月。同时手工检索各相关领域期刊、杂志作为补充。检索方式为主题词与自由词联合检索。中文检索词包括：参芪地黄汤、狼疮性肾炎、随机对照试验等;英文检索词包括：Shenqi Dihuang Decoction、Lupus nephritis、Randomized controlled trial。
1.2纳入标准
1.2.1研究类型随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT），语种限定为中文和英文。
1.2.2研究对象根据诊断标准，明确诊断为狼疮性肾炎的患者，不限制性别、年龄、种族。
1.2.3干预措施对照组采用单纯的西医常规治疗，主要包括糖皮质激素和（或）免疫抑制剂。观察组在对照组的基础上加用参芪地黄汤，主方为：生黄芪20 g、党参15 g、熟地黄15 g、山茱萸12 g、山药20 g、白术12 g、牡丹皮12 g、茯苓15 g、车前子20 g（包煎）、金钱草20 g、泽泻12 g、鱼腥草30 g、白花蛇舌草15 g、甘草6 g。
1.2.4质量评价标准
纳入研究的质量评价运用Cochrane 5.1.0偏倚风险评估工具进行[5]，并采用改良Jadad评分量表进行评价，4～7分为高质量研究，1～3分为低质量研究。
1.3排除标准
综述、动物实验、回顾性研究及重复发表的文献和试验设计不严谨的文献。
1.4诊断标准
符合系统性红斑狼疮分类标准中狼疮性肾炎的诊断标准（1997年、2008年、2010年）[6-8]，且有明确的肾脏损害（24 h尿蛋白总量持续≥0.5 g/d或尿蛋白在++以上），或出现细胞管型（红细胞、血红蛋白、颗粒、管状或混合型管型）[9];符合中医气阴两虚证的诊断标准[10]。
1.5文献筛选和资料提取
由2名研究人员编制资料提取表，进行筛选文献、数据提取、交叉核对，意见有分歧时通过讨论或交给第三方来评判。提取内容包括：1）研究题目、第一作者、发表杂志、发表时间等;2）研究对象的基线资料和疾病情况;3）对照组及观察组的干预措施;4）结局指标;5）偏倚风险评价的要素。结局指标为：1）临床疗效;2）肾功能指标：24 h尿蛋白定量（24 hU-TP）、血肌酐（Scr）;3）血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）;4）LN活动指标：补体C3、系统性红斑狼疮疾病活动度评分（Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index，SLEDAI）;5）不良反应。
1.6统计学分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，分类变量采用比值比（Odds Ratio，OR），连续性变量采用均方差（Mean Difference，MD）为效应分析统计量，区间估计采用95%置信区间（Confidence Interval，CI）。经异质性检验，当 P >0.10， I 2≤50%时，表明组间无异质性，采用固定效应模型分析;当 P <0.10， I 2>50%时，表明组间有异质性，可采用随机效应，异质性较高可采用亚组分析进行处理。
P <0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1文献检索结果共检索出相关文献540篇，经过逐步筛选，最终纳入12篇文献，均为中文文献。见图1。纳入研究的病例基本资料见表1。
2.2纳入研究的质量评估1）随机抽样及分组方案：5项研究提及使用随机数字表法[11，17-20]，故评价为低风险，其余7项研究均提及随机分组但未具体描述[12-16，21-22]，故评价为不清楚。2）分配方案隐藏：12项研究均未提及。3）对患者和医生实施盲法：12项研究对照组均未提及是否采用盲法，故评 价为不清楚风险。4）对结果评价实施盲法：12项研究均没有实施盲法，9项研究的结果均为实验室检查[12-13，15，17-22]，采用盲法与否不影响其结果，故评价为低风险;3项研究包含中医证候积分的主观评定[11，14，16]，故评价为不清楚风险。5）不完整的结果数据：12项均无不完整结果数据。6）选择性的报告结果：1项研究结果与预先说明的结果不一致[12]，评价为高风险，其余研究结果全部报告。7）其他偏倚：12项研究均不清楚。所有研究改良Jadad评分均为≥3的较高质量研究。见图2。
2.3Meta分析
2.3.1临床疗效
9项研究报道了临床疗效[11-14，16-18，21-22]，根据临床疗效评定标准不同进行亚组分析。其中6项采用《中药新药临床研究指导原则》的临床疗效评定标准[11，13，16-18，21]，经异质性检验，Chi2=1.02， P =0.96， I 2=0%，采用固定效应模型分析，结果显示差异有统计学意义（OR=5.77，95%CI为3.10～10.74， P <0.000 01）;1項研究采用《系统性红斑狼疮诊断及治疗指南》的临床疗效评定标准[12]，结果显示差异有统计学意义（ P =0.000 4）;其余2项研究采用其他评定标准[14，22]，经异质性检验，Chi2=0.14， P =0.71， I 2=0%，采用固定效应模型，结果显示差异有统计学意义（OR=10.03，95%CI为2.22～45.43， P =0.003），参芪地黄汤联合西医常规治疗在改善患者临床症状方面优于对照组。见图3。
2.3.2肾功能
2.3.2.124 hU-TP
5项研究报道了24 hU-TP[11-13，18，21]，经异质性检验，Chi2=79.23， P <0.000 01， I 2=95%，采用随机效应模型。根据疗程差异做出亚组分析，结果显示，1）2个月[11，21]：MD=-0.75，95%CI为-1.59～0.08， P =0.08，差异无统计学意义。2）3个月[13，18]：MD=-0.89，95%CI为-1.07～-0.71， P <0.000 01，差异有统计学意义。3）6个月[12]：1项研究在治疗6个月时降低24 hU-TP有统计学意义（ P =0.001）。在疗程2个月时，观察组降低24 hU-TP效果与对照组相当，随着用药时间延长，在3个月、6个月时，观察组降低24 hU-TP优于对照组。见图4。
2.3.2.2Scr
6项研究报道了Scr[11-13，15，18，20]，经异质性检验，Chi2=6.99， P =0.22， I 2=29%，采用固定效应模型。结果显示，MD=-7.72，95%CI为-9.65～-5.79， P <0.000 01，观察组降低Scr优于对照组。见图5。
2.3.3VEGF
6项研究报道了VEGF[13，15，18-20，22]，经异质性检验，Chi2=3.24， P =0.66， I 2=0%，采用固定效应模型。结果显示，MD=-31.80，95%CI为-34.52～-29.08， P <0.000 01，观察组降低VEGF优于对照组。见图6。
2.3.4LN活动指标
2.3.4.1补体C3
2项研究报道了补体C3[15，21]，经异质性检验，Chi2=0.28， P =0.60， I 2=0%，采用固定效应模型。结果显示，MD=0.18，95%CI为0.14～0.21， P <0.000 01，观察组升高补体C3优于对照组。见图7。
2.3.4.2SLEDAI
7项研究报道了SLEDAI[11，13，15-16，18-19，22]，经异质性检验，Chi2=40.72， P <0.000 01， I 2=85%，采用随机效应模型。根据疗程差异做出亚组分析，结果显示：1）2个月[11，16]：MD=-3.86，95%CI为-4.90～-2.82， P <0.000 01，2组间有统计学意义;2）3个月[13，15，18-19，22]：MD=-3.09，95%CI为-3.64～-2.54， P <0.000 01，观察组降低SLEDAI疗效优于对照组。见图8。
2.3.5安全性分析
纳入的12项研究中有8项研究报道了不良反应[11-15，17，20，21]。观察组不良反应发生事件明显少于对照组，参芪地黄汤联合常规西药治疗不良反应发生情况少，安全性好。见表2。
3讨论
LN是系统性红斑狼疮严重的并发症之一，LN的发生增加了终末期肾病的发病率和死亡的风险。LN的主要诱因是自身抗原-抗体免疫复合物沉积于肾小球系膜及基底膜区，导致肾功能恶化。因此，有效延缓肾功能进展、减轻狼疮活动是治疗LN的关键。研究表明，SLE患者血清VEGF表达水平升高，且发生在肾脏损伤的患者较未累及者表达水平更高。VEGF主要表达于肾组织足细胞及集合管，而在正常对照组，VEGF表达较低[23]。补体广泛分布在血清、组织液和细胞膜的表面，是一种具有调理吞噬、溶解细胞、介导炎症、调节免疫应答和清除免疫复合物等生物学功能的蛋白质。补体C3抗体是参与系统性红斑狼疮脏器损害的主要免疫因子，研究表明，当脏器受到系统性红斑狼疮累及时，补体C3可高强度地沉积于系膜区和毛细血管壁上[24]。补体C3水平越低，LN患者越容易感染[25]。因此，有效调控VEGF、补体C3水平，可延缓狼疮活动的进展。
在中医学中，LN归属于“温毒发斑”“蝴蝶斑”“阴阳毒”等范畴，为本虚标实之证，以脾肾亏虚为本，湿热、浊毒、血瘀为标[26]，脾肾亏虚，血虚络滞，则温毒易于蕴结;温毒炽盛，燔灼气阴，导致气阴两虚之证[27]。临床上基于其基本病机的复杂性及激素引起不良反应的考虑，常予以参芪地黄汤加减治疗，以益气养阴、滋补肝肾为主，兼以清热利尿解毒，有效地治疗该证。现代药理研究表明，黄芪的有效成分黄芪甲苷可通过保护肾小球基底膜的电荷及機械屏障、抑制内质网应激反应、改善肾内氧自由基的氧化损伤、降低肾组织转化生长因子mRNA的表达，降低尿蛋白、减轻肾纤维化[28]。党参的有效成分党参多糖可调节肾阴虚大鼠血清内抗氧化因子的含量，减轻炎症反应[29]。熟地黄、山药、山茱萸可促进蛋白质的合成，且具有降压降脂等功效;牡丹皮可开放球小动脉，减轻肾小球内压，延缓肾衰竭，这些调节作用均有利于改善LN患者机体的内环境趋向稳态[30-31]。
本研究主要评价参芪地黄汤加减治疗LN的疗效及安全性，结果显示：参芪地黄汤联合常规西药在改善LN患者的临床疗效，延缓肾功能，降低VEGF，减轻狼疮活动方面均优于常规西药治疗。参芪地黄汤的安全性较好，其联合西药使用不良反应发生较仅使用西药的对照组少，且不良反应少，可能具有减轻糖皮质激素和免疫抑制剂不良反应的作用。
本研究具有一定的创新性，参芪地黄汤用于治疗LN的系统评价尚属首例，对于指导临床安全合理用药具有重要参考价值，但也存在一定的局限性：1）纳入的12项研究中仅有5项研究提及随机数字表法，其余研究均未具体描述随机化方法及分配隐藏;2）纳入研究疗程的差异性、基础治疗药物的不一致可能导致异质性的存在。
4结论
参芪地黄汤加减对LN患者临床疗效、延缓肾功能进展、减轻狼疮活动性均优于常规西药治疗;且不良反应小，安全性较好。但由于本评价纳入研究质量有限，期待今后国内研究更加注重对研究方法学的报道，有更多高质量、大样本、多中心的临床随机双盲对照试验纳入系统评价，从而提高其有效性和安全性的证据级别。
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（2020-09-06收稿本文编辑：张雄杰）
基金项目：河南省中医管理局国家中医临床研究基地科研专项（2018JDZX090）;河南省中医药科学研究专项课题（2017ZY2057）作者简介：张敏（1995.08—），女，硕士研究生在读，研究方向：中医药防治肾脏疾病的研究，E-mail：zhangmin0807@126.com通信作者：邢海燕（1972.04—），女，博士，主任医师，硕士研究生导师，研究方向：中医药防治肾脏疾病的临床及研究工作，E-mail：hnxinghaiyan@126.com
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